Muzeul din Arad a fost deschis în 1893 ca expozitie de relicve al revolutiei pasoptiste, etalata în holul de la etajul II al Teatrului de Stat. Doua decenii mai târziu, muzeul a fost mutat în nou construitul Palat Cultural (1913), alaturi de filarmonica si biblioteca orasului. Aici au fost amenajate, alaturi de vechea expozitie de relicve, sali de expunere pentru colectia de arheologie si istorie medievala precum si o galerie de arta europeana. În perioada interbelica, au fost adaugate o expozitie de etnografie si doua camere memoriale dedicate oamenilor politici aradeni Vasile Goldis si Stefan Cicio-Pop (1934).
Dupa preluarea puterii de catre comunisti, colectiile si expozitiile de baza au fost reorganizate în spiritul noii ideologii, în 1954-1955 fiind redeschise sectia de istorie veche, “Muzeul Revolutiei de la 1848” si galeria de arta iar în 1956 expozitia de etnografie.
În intervalul 1958 – 1988, au fost amenajate sectii ale muzeului în judet: Lipova (Muzeul Orasenesc -1958), Siria (Muzeul Memorial I. Slavici si E. Montia -1960), Savârsin (Muzeul de Arta si Etnografie – 1988) si Minis (Muzeul Viei si Vinului – 1988). 
Dupa o reamanejare radicala care a durat mai bine de doi ani, expozitia permanenta de arheologie si istorie din cadrul Palatului Cultural, a fost redeschisa în 1979. Galeria de arta a fost mutata într-un nou sediu, pe care îl ocupa si astazi, unde a fost vernisata în 1984. 
În urma schimbarilor politice din decembrie 1989, expozitiile de baza au eliberate de balastul ideologic, iar în 1992 a fost deschisa sectia de stiinte ale naturii. Galeria de arta (Muzeul de arta), remodelata în întregime, a fost vernisata în 1998 și ulterior reorganizată în anul 2013. În anul 2004 s-a constituit colecția dedicată Revoluției din 1989 si a fost vernisata prima expozitie ”Arad – Decembrie 1989”.
Din anul 2008 s-a deschis pentru public Casa Memorială și Colecția de Artă Eugenia și Eugen Popa din Savârșin.
În anul 2015 au fost vernisate expozițiile ”Bizere – Art and Technology”, ”Arad – decembrie 1989” și ”Tezaur. 1848-1849”, deschise în cadrul expoziției permanente de istorie, respectiv expozițiile ”Odiseea unei monoxile. De la lemnul scobit la tezaur” și ”Cabinetul naturalistului”, deschise în cadrul expoziției permanente științele naturii.
Din anul 1967 apare publicatia Ziridava care cuprinde articole si studii stiintifice, ilustrând aria de acoperire a sectiilor muzeului, iar din 2012 este editată Ziridava. Seria archaeologica. Începând din 1992 se editeaza revista Studii si Comunicari de Arta si Arhitectura, din 1995 Armonii Naturale, cuprinzând cercetari în domeniul stiintelor naturii, iar din 1999 Zarandul, revista de cercetari etnologice.
Atelierul multimedia Kinema Ikon, înfiintat în 1970, editeaza, începând cu anul 1994, revista Intermedia, si produse hypermedia iar în anul 2003, a reprezentat România la Bienala de Arta Contemporana de la Venetia.
La ora actuala, muzeul detine peste 125.000 piese si este un actor foarte activ pe scena culturala aradeana fiind un ferment în reformarea acesteia.